Una terapia con anticuerpos rejuvenece ratones ancianos

Detener el envejecimiento e incluso rejuvenecer nuestro sistema inmune para recuperar los años. Eso es lo que se ha observado en un grupo de ratones ancianos mediante una terapia con anticuerpos descrita en un artículo publicado en 'Nature' esta semana.

La técnica, que se dirige a las células madre que envejecen anómalamente, ha demostrado que reequilibra la producción de células sanguíneas y reduce el deterioro inmunológico relacionado con la edad.

Sin embargo, los autores, un equipo de investigadores de la Universidad de Stanford (EE.UU.), consideran que se necesitan estudios preclínicos y clínicos para determinar si este enfoque podría ser factible en humanos.

El envejecimiento es un factor de riesgo importante para la mayoría de las enfermedades crónicas. A medida que la población mundial sigue envejeciendo, las intervenciones que mitigan los efectos del envejecimiento podrían afectar profundamente al bienestar, la economía y la sociedad en general al prolongar el periodo de salud humana. Muchas enfermedades asociadas con la edad y el deterioro en la función de los tejidos están relacionadas con alteraciones en la aptitud y función de las células madre, incluidas las células madre en la sangre.

Las células madre hematopoyéticas regeneran las células sanguíneas a lo largo de la vida. La mayoría de ellas, en personas jóvenes, tienen el potencial de diferenciarse en células sanguíneas de cualquier linaje o tipo (CMH equilibradas), pero algunos subconjuntos de CMH muestran una diferenciación sesgada hacia un linaje.

Con la edad, hay un aumento sustancial en la proporción de células que están sesgadas hacia la generación de células del linaje mieloide, que incluyen glóbulos rojos, plaquetas y células del sistema inmunitario innato, como monocitos, macrófagos y neutrófilos.

En las personas mayores, el aumento en la producción de células mieloides está relacionado con la inmunidad adaptativa comprometida, la inflamación crónica y una mayor incidencia de un grupo de cánceres sanguíneos llamados neoplasias mieloproliferativas, explican los investigadores.

Se cree que intervenciones que restauren la función de las células madre hematopoyéticas «juvenil» podrían tener un impacto significativo en el aumento de la inmunidad, la reducción de la incidencia y gravedad de enfermedades inflamatorias crónicas y la prevención de trastornos sanguíneos.

Con el objetivo de restablecer el equilibrio en estas poblaciones de células madre de la sangre que envejecen, el equipo de Irving Weissman diseñó una inmunoterapia destinada a agotar las células sanguíneas con tendencia mieloide.

Basándose en su amplia experiencia con terapias basadas en anticuerpos, los investigadores establecieron un protocolo en el que los ratones de edad avanzada fueron tratados con anticuerpos dirigidos contra las proteínas de superficie celular identificadas por los autores.

En el estudio que ahora se publica, se identifican proteínas de la superficie celular en este subconjunto de CMH (que no se encuentran en las células madre hematopoyéticas con producción equilibrada) que podrían ser una 'diana' para los anticuerpos.

Además, el trabajo demuestra que esta metodología puede agotar las células madre hematopoyéticas con tendencia mieloide en ratones de edad avanzada, restaurando características de un sistema inmunológico más joven, al tiempo que reduce los marcadores de deterioro inmunológico relacionados con la edad, como la inflamación.

Pero ¿podrían las CMH residuales en ratones adultos mayores restaurar la producción sanguínea equilibrada y juvenil de manera duradera, o persistirían defectos intrínsecos celulares, junto con alteraciones extrínsecas en el microambiente tisular envejecido, para prevenir la rejuvenecimiento?

Sorprendentemente, los autores encontraron que un único ciclo de acondicionamiento con anticuerpos era duradero: el número relativo de CMH sesgadas hacia células mieloides permanecía deprimido durante al menos dos meses después del tratamiento.

En la investigación, los ratones tratados mostraron respuestas inmunes mejoradas a la infección viral.

Y, aunque el agotamiento de CMH sesgadas hacia células mieloides no fue suficiente para rejuvenecer completamente las respuestas inmunitarias adaptativas, los resultados demuestran claramente que las interrupciones en la determinación del destino de las células madre y la diferenciación hematopoyética normal pueden contribuir a la disfunción inmunitaria en personas mayores.

En un comentario adjunto, Yasar Arfat Kasu y Robert Signer, de la Universidad de La Jolla (EE.UU.), advierten que el aumento de la producción de linfoides en los adultos mayores podría incrementar potencialmente el riesgo de crecimiento de tumores (como la leucemia), que se ha demostrado que se suprime por la reducción de la producción de linfoides.

El envejecimiento se asocia con una mayor prevalencia de una condición llamada hematopoyesis clonal, en la que una subpoblación de CMH con la misma mutación genética se expande y, en algunos casos, domina el grupo de CMH, escriben; «esto, a su vez, puede aumentar el riesgo de desarrollar cáncer sanguíneo y enfermedades cardiovasculares. Ross y sus colegas sostienen que el agotamiento dirigido de CMH sesgadas hacia células mieloides podría erradicar preferentemente estos clones de HSC dominantes o precancerosos. Sin embargo, el acondicionamiento con anticuerpos podría, de hecho, exacerbar la aparición de hematopoyesis clonal al reducir el repertorio total de CMH».

«Sin embargo, la carga de un mayor riesgo de leucemia linfoide podría compensarse con la mayor protección contra la infección y la reducción del riesgo de otros cánceres que ofrecería una mejor vigilancia inmune», añaden.

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