Algoritmo 'detective' predice qué fármacos son más efectivos en pacientes con enfermedades genéticas o cáncer

Un avance significativo en el tratamiento personalizado del cáncer y enfermedades genéticas ha sido logrado con el desarrollo de un modelo computacional por investigadores del Instituto de Investigación en Biomedicina (IRB Barcelona) y el Centro de Regulación Genómica (CRG).

Este modelo, denominado RTDetective, permite predecir qué medicamentos serán más efectivos para tratar enfermedades causadas por mutaciones en el ADN que resultan en la producción de proteínas truncadas o incompletas.

Publicado en la revista Nature Genetics, este modelo representa un progreso crucial en la adaptación de tratamientos específicos para cada paciente, emparejando sus mutaciones particulares con los medicamentos más adecuados. RTDetective promete acelerar la fase de diseño, desarrollo y efectividad de ensayos clínicos para diversos trastornos genéticos y tipos de cáncer, según informan fuentes del IRB.

Las proteínas truncadas se generan cuando la síntesis de proteínas se detiene prematuramente, causado por mutaciones conocidas como "mutaciones stop" que actúan como señales de interrupción en la maquinaria celular. Estas proteínas incompletas a menudo no pueden cumplir su función correctamente, lo que puede llevar a varios trastornos, como ciertos tipos de fibrosis quística y distrofia muscular de Duchenne. Además, estas señales prematuras también afectan genes supresores de tumores, promoviendo el desarrollo de cáncer al inactivar estos genes.

El algoritmo desarrollado se centra en las "mutaciones stop", responsables de entre el 15% y el 20% de las enfermedades genéticas hereditarias y algunos tipos de cáncer. Este algoritmo permite ajustar el tratamiento con fármacos diseñados para suprimir estas mutaciones, ayudando a las células a ignorar las señales de parada y producir más proteínas completas.

El estudio revela que muchos ensayos clínicos previos probablemente han utilizado combinaciones de fármacos y pacientes inadecuadas. La eficacia de los fármacos para superar señales de stop depende de la mutación específica y del contexto genético circundante. "Al desarrollar nuestro algoritmo, no solo consideramos la mutación, sino también la secuencia de ADN que la rodea, lo que proporciona una visión más clara de qué pacientes responderán a un tratamiento y cuáles no", explica Ignasi Toledano, investigador principal del estudio.

Los investigadores evaluaron la efectividad de ocho fármacos en 5.800 tipos de señales de stop prematuras utilizando un sistema experimental basado en células humanas. Descubrieron que la efectividad de los fármacos varía según la secuencia de ADN alrededor de la mutación. "Las mutaciones stop pueden ser como bloqueos en una carretera; algunas están rodeadas de rutas claras mientras que otras tienen obstáculos más difíciles. Esto influye en cómo los fármacos pueden sortear estos bloqueos", agrega Toledano.

Se realizaron más de 140.000 mediciones individuales para entrenar modelos predictivos precisos, que se utilizaron para crear RTDetective. Este modelo predijo que al menos uno de los seis fármacos podría incrementar la lectura de señales de stop en el 87,3% de los casos y en casi el 40% de las señales de stop, superar el umbral del 2% de lectura.

Estos resultados son prometedores, ya que una mayor lectura de señales de stop está generalmente relacionada con mejores resultados terapéuticos. El estudio sugiere que RTDetective puede permitir asignar rápidamente nuevos fármacos a los pacientes adecuados y construir modelos predictivos para identificar a los pacientes que más se beneficiarían.

El profesor Ben Lehner, uno de los autores principales, afirma que "este enfoque podría permitirnos adaptar los tratamientos de manera más precisa y rápida, impulsando la medicina personalizada".