Mujer resistente al Alzheimer inspira una nueva manera de combatir la enfermedad
Los investigadores han desarrollado un anticuerpo que puede reducir el daño cerebral similar al Alzheimer en ratones de laboratorio, inspirados en el caso de una mujer con una resistencia notable a la enfermedad.
El trabajo, realizado por investigadores del hospital Mass General Brigham, la Escuela de Medicina de Harvard en Boston y otros lugares, comenzó hace unos años, con el caso de una mujer en Colombia que mostró una "protección extrema" contra la enfermedad de Alzheimer.
Ella provenía de una familia con un riesgo genético inusualmente alto de Alzheimer de inicio temprano, y sus genes parecían haberla puesto en un rumbo hacia el desarrollo de la enfermedad en sus 40 años. A pesar de eso, resistió la demencia hasta los 70 años.
Tras su muerte, se descubrió que su cerebro albergaba grandes cantidades de amiloide anormal, la proteína que compone las "placas" observadas en el cerebro afectado por el Alzheimer.
Sin embargo, tenía relativamente poca acumulación de tau, la proteína que comprende las "marañas" que también infiltran el cerebro en el Alzheimer. De manera similar, había menos degeneración de las células cerebrales de lo que se esperaría para alguien de su edad.
Esencialmente, la mujer tenía mucho amiloide tóxico, pero de alguna manera había resistido los "siguientes pasos", dijo el investigador Dr. Joseph Arboleda-Velasquez, un científico asociado de Mass Eye and Ear en Boston.
Todo esto coincide con la "hipótesis de la cascada de amiloide" del Alzheimer, que, según Arboleda-Velasquez, nunca le había gustado hasta este caso.
Esa teoría sostiene que el proceso de Alzheimer comienza con la acumulación anormal de placas de amiloide, seguida de marañas de tau, seguidas de daño y pérdida de células cerebrales.
La pregunta central era: ¿Cómo había resistido esta mujer la influencia de la genética de su familia? Eran portadores de una rara mutación genética que causa el Alzheimer familiar, donde las personas muestran síntomas mucho antes de la vejez, a veces desde los 30 años de edad.
En su trabajo anterior, Arboleda-Velasquez y sus colegas encontraron lo que creían que era la respuesta: la mujer llevaba dos copias de otra variante genética rara, conocida como Christchurch (por la ciudad donde los investigadores la identificaron por primera vez).
Esa variante existe en el gen APOE, que está fuertemente vinculado al riesgo de desarrollar el tipo común de Alzheimer que aparece en la vejez: diferentes formas de APOE están vinculadas a riesgos reducidos o aumentados de la enfermedad.
El equipo de Arboleda-Velasquez teorizó que la variante de Christchurch era responsable de proteger a la mujer de acumular grandes cantidades de marañas de tau y daño cerebral, a pesar de su considerable "carga" de amiloide.
Pero no pudieron probarlo basándose solo en su caso, dijo Arboleda-Velasquez.
El nuevo estudio, publicado en línea el 4 de octubre en Alzheimer's & Dementia, proporciona evidencia experimental de lo que habían sospechado.
Los investigadores desarrollaron un anticuerpo monoclonal (de laboratorio) que esencialmente imitaba las acciones de la variante Christchurch. Descubrieron que en ratones de laboratorio creados para tener una condición similar al Alzheimer, el anticuerpo reducía la acumulación anormal de tau en el cerebro y los ojos.
Los expertos no involucrados en el estudio dijeron que aún queda mucho trabajo por hacer, incluso más centrado en animales de laboratorio. Pero la base para el anticuerpo experimental es sólida.
"Los científicos están utilizando la genética del Alzheimer familiar para informar nuestra comprensión de la biología subyacente de la enfermedad en general, al tiempo que la utilizan para descubrir enfoques novedosos para la terapia", dijo Heather Snyder, vicepresidenta de relaciones médicas y científicas de la Alzheimer's Association.
Tamar Gefen, de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern en Chicago, estudia a los "super-envejecedores", un selecto grupo de adultos mayores que se mantienen agudos como un tacón en sus 80 y 90 años.
Ella y sus colegas han descubierto que, en comparación con sus pares con un poder cerebral promedio para su edad, los super-envejecedores tienen mucha menos acumulación de tau en sus cerebros. Y eso a pesar del hecho de que tienen cantidades comparables de acumulación de amiloide.
Gefen dijo que el nuevo estudio "ofrece absolutamente más apoyo en nuestra comprensión de la resistencia genética a la agregación de tau durante la vida".
Históricamente, gran parte de la investigación sobre el tratamiento del Alzheimer se ha centrado en el amiloide. Eso finalmente llevó al desarrollo de dos terapias con anticuerpos, aducanumab y lecanemab, que han estado disponibles en los últimos dos años para ralentizar el Alzheimer temprano. Ayudan a eliminar el amiloide del cerebro.
Pero los investigadores también están trabajando en terapias dirigidas a tau. Con respecto a este último trabajo, Gefen dijo que está "encantada de ver hallazgos empíricos positivos sobre terapias modificadoras de la enfermedad dirigidas a tau".
Mientras que la ciencia detrás del anticuerpo monoclonal experimental puede parecer compleja, Arboleda-Velasquez lo describió como sencillo: los investigadores se centraron en lo que iba bien para la mujer colombiana en este caso, en lugar de lo que estaba mal, y luego lo imitaron.
"Se trata de mirar las cosas desde la 'genética de la salud', en lugar de la genética de la enfermedad", dijo Arboleda-Velasquez.
En última instancia, dijo que la esperanza es desarrollar una terapia que podría administrarse como preventiva o como tratamiento. Desde el punto de vista de la prevención, eso podría significar una terapia con anticuerpos para las personas mayores con un mayor riesgo de Alzheimer debido a su variante APOE.
El Alzheimer es, sin embargo, "una enfermedad increíblemente compleja", dijo Snyder.
En el futuro, dijo, los investigadores necesitan "perseguir enérgicamente" todos los mecanismos involucrados en la enfermedad, para poder abordarla desde múltiples frentes.
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