¿Cómo es que el fumar tabaco causa cáncer?

"Nuestro estudio demuestra que las firmas del tabaquismo en el ADN generan estas mutaciones perjudiciales que truncan las proteínas y contribuyen al desarrollo del cáncer y a su creciente complejidad con el paso del tiempo", dijo el autor principal, Jüri Reimand, Ph. D., del Ontario Institute for Cancer Research en Toronto, Canadá.

El estudio también señala factores relacionados con el estilo de vida, como la dieta y el consumo de alcohol, que pueden tener efectos perjudiciales similares sobre el ADN.

Además, según Reimand, el equipo identificó las mutaciones interruptoras-truncadoras impulsadas por la enzima APOBEC (polipéptidos catalíticos de la enzima editora del ARNm de la apolipoproteína B), "lo que puede ayudar a descifrar su papel en la tumorogénesis y la progresión". Las mutaciones interruptoras-truncadoras impulsadas por APOBEC se han relacionado con el cáncer de mama y otros tipos de cáncer.

El estudio fue publicado en versión electrónica el 3 de noviembre en Science Advances.

Más fumadores, más mutaciones interruptoras-truncadoras

Los investigadores analizaron el impacto de las mutaciones en la codificación de proteínas en 12.341 genomas de pacientes con 18 tipos de cáncer. Descubrieron que las mutaciones interruptoras-truncadoras estaban fuertemente enriquecidas en las firmas de ADN del tabaquismo, las enzimas APOBEC y las especies reactivas al oxígeno.

Estas mutaciones afectan con frecuencia a genes supresores de tumores cancerígenos como TP53, FAT1 y APC, impidiendo que se formen completamente para producir proteínas que prevengan que las células anormales crezcan y causen cáncer.

Según la nueva investigación, los factores ambientales pueden desempeñar un papel en las mutaciones interruptoras-truncadoras. Por ejemplo, aquellas provocadas por el tabaco en el cáncer de pulmón se correlacionan con el antecedente de tabaquismo, lo que significa que son potencialmente prevenibles.

En comparación con los pacientes con antecedentes de tabaquismo, el genoma de cáncer de los no fumadores presentaba menos mutaciones interruptoras-truncadoras asociadas al tabaco, y aunque no se hallaron diferencias significativas en la carga de estas mutaciones entre los fumadores actuales y los que dejaron de fumar recientemente, ambos grupos presentaban un número significativamente mayor de mutaciones interruptoras-truncadoras que los no fumadores y los exfumadores que dejaron el hábito hace varios años.

En The Cancer Genome Atlas (TCGA), las muestras de cáncer de pulmón incluían un promedio de 10,5 mutaciones interruptoras-truncadoras asociadas al tabaquismo por genoma: un 73 % de los cánceres tenían al menos una y un 39 % tenían al menos 10 de estas mutaciones truncadoras de proteínas.

Otros análisis revelaron que el tabaquismo parece ser el principal impulsor de los mutaciones interruptoras-truncadoras, no solo en el cáncer de pulmón y los cánceres de cabeza y cuello, sino también en los de esófago, todos los cuales implican una exposición directa al humo.

En particular, el aumento del consumo de tabaco se asoció a una mayor carga de mutaciones interruptoras-truncadoras, lo que indica que cuanto más expuesto está un individuo al humo del tabaco, más probabilidades tiene de adquirir mutaciones interruptoras-truncadoras que alteren la función génica en las células expuestas al tabaco. Por tanto, estas mutaciones "parecen estar influidas por factores relacionados con el estilo de vida y el entorno, como el tabaquismo o la exposición pasiva al humo ajeno", escribieron los autores.

El equipo también descubrió que las mutaciones interruptoras-truncadoras impulsadas por APOBEC, asociadas específicamente a la expresión del gen APOBEC3A, se observaban tanto en cánceres de mama como de cabeza y cuello. Normalmente, las enzimas APOBEC son componentes básicos de la defensa inmunitaria antivírica y la diversificación de anticuerpos somáticos; desactivan los virus induciendo mutaciones interruptoras-truncadoras en el ARN viral.

Se observó que las muestras de cáncer de mama con mayor expresión de APOBEC3A presentaban un número significativamente mayor de mutaciones interruptoras-truncadoras impulsadas por APOBEC, en comparación con los cánceres que tenían una expresión más baja.

En los cánceres de mama primarios en The Cancer Genome Atlas, los procesos de APOBEC se asociaron con un promedio de 1,1 mutaciones interruptoras-truncadoras por muestra y afectaron a una cuarta parte de las muestras. En los cánceres de mama metastásicos, la carga fue mayor (promedio: 2,3 mutaciones interruptoras-truncadoras por muestra; un 32 % de las muestras), lo que concuerda con niveles más prolongados o elevados de actividad de APOBEC en cánceres avanzados.

Implicaciones clínicas

"Para los médicos, la prevención es un mensaje importante y práctico", afirmó Reimand. "Sabemos desde hace décadas que fumar provoca mutaciones en el ADN que a su vez causan cáncer, pero gracias a estas mutaciones interruptoras-truncadoras, la idea puede ser ahora aún más fácil de entender para todo el mundo. Esto podría permitir una detección más temprana, ya que las personas con mayor riesgo de cáncer, como los fumadores frecuentes, podrían acudir a las revisiones antes y con más frecuencia".

"A medida que empecemos a disponer de perfiles ambientales y de estilo de vida más detallados de los pacientes en los grandes conjuntos de datos genómicos del cáncer, podremos saber más sobre cómo surgen las mutaciones y cómo alteran exactamente las células", añadió. "Hoy por hoy, no disponemos de buenas pruebas para verificar estos posibles vínculos, pero a medida que se desarrollen nuevos recursos genómicos del cáncer, podremos averiguar más sobre cómo nuestros entornos y hábitos moldean el genoma y la lógica celular en el cáncer".

Christine Ambrosone, Ph. D.,vicepresidenta sénior de ciencias de la población y profesora de prevención y control del cáncer del Roswell Park Comprehensive Cancer Center de Buffalo, en Nueva York, comentó: "Esta investigación aporta nuevos conocimientos sobre los mecanismos subyacentes de la carcinogénesis y el papel que pueden desempeñar las mutaciones interruptoras-truncadoras y las mutaciones truncadoras en la etiología del cáncer, sobre todo cuando se producen en genes importantes, como el TP53".

"Son interesantes los hallazgos de que cuanto más se expone un individuo al humo del tabaco, más probable es que adquiera estas mutaciones interruptoras-truncadoras", dijo Ambrosone, que no participó en el estudio. "Esta investigación se suma a la abrumadora evidencia de que la exposición al tabaco es una de las principales causas de cáncer y es una pieza más del rompecabezas que la investigación necesita para tratar y curar el cáncer".

"Sin embargo", añadió, "los mensajes a la población sobre los daños del consumo de tabaco son el primer armamento para la prevención de los cánceres relacionados con este".

El estudio contó con el apoyo de las siguientes becas para Reimand: la Beca para Proyectos de los Canadian Institutes of Health Research, la Beca Operativa de la Cancer Research Society y el Premio al Investigador del Ontario Institute for Cancer Research. Reimand también recibió el Premio al Nuevo Investigador del Terry Fox Research Institute. Los autores y Ambrosone han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.