El desarrollo de las terapias CAR-T, que utilizan linfocitos T modificados para reconocer y atacar las células tumorales, ha supuesto una revolución para el tratamiento de muchos cánceres, principalmente hematológicos. Prueba de ello son los recientes tratamientos CAR-T aprobados para el mieloma múltiple, cáncer que afecta a las células plasmáticas de la médula ósea.
Una limitación de la mayor parte de las terapias CAR-T es que utilizan las propias células de los pacientes, lo que hace que sean difícilmente escalables o aplicables más allá del propio paciente. E incluso para este, puede ser complicado obtener suficientes células para realizar el tratamiento, a lo que se suma el tiempo necesario para modificarlas y crecerlas.
Una alternativa a las terapias CAR-T autólogas, es la utilización de células CAR-T de donantes o células CAR-T universales, que tienen la ventaja de ofrecer células para cualquier paciente en el momento en el que se necesiten. Estas aproximaciones están siendo objeto de diversas investigaciones. Un ejemplo es la terapia ALLO-715, de la empresa Allogene Therapeutics, cuya seguridad y potencial para el tratamiento del mieloma múltiple está siendo evaluada en el ensayo UNIVERSAL. Los primeros resultados indican que la terapia con células alogénicas es factible.
Una terapia alogénica específica para el mieloma múltiple
ALLO-715 consiste en células procedentes de un donante sano modificadas para expresar un receptor que reconoce un anticuerpo específico que contribuye a la supervivencia y proliferación de las células del mieloma múltiple: BCMA.
Además, las células tienen dos modificaciones adicionales. Por una parte, para evitar el riesgo de un rechazo por parte del paciente receptor se inactiva el gen que codifica para un receptor de los linfocitos T lo que reduce el reconocimiento de las células como extrañas. Por otra parte, se inactiva el gen CD52 para hacer las células resistentes al tratamiento con anticuerpos anti CD52. Esta última modificación se realiza para combinar la terapia ALLO-715 con una terapia previa con anticuerpos anti CD52 (ALLO-647), que suprimen el sistema inmunitario y favorecen la implantación de los linfocitos modificados de ALLO-715.
Una ventaja de las células ALLO-715 es que pueden producirse, purificarse y mantenerse en viales disponibles cuando sea necesaria su utilización en pacientes.
Resultados preliminares positivos en seguridad y efectividad
El objetivo del ensayo UNIVERSAL, primero en utilizar células CAR-T alogénicas para pacientes con mieloma múltiple recurrente o resistente a tratamientos, era evaluar la seguridad y tolerabilidad de ALLO-715 tras el tratamiento con ALLO-647. Además, como objetivo secundario, los investigadores buscaban determinar la tasa de respuesta al tratamiento y su duración.
Los resultados preliminares, correspondientes a una de las ramas del estudio, se publicaron en Nature Medicine el pasado enero. Tras probar diferentes dosis de ALLO-715, en 43 pacientes de mieloma múltiple, el equipo ha concluido que la terapia muestra un perfil de seguridad similar al de terapias CAR-T dirigidas a BCMA autólogas, que utilizan células de los pacientes, así como una eficacia prometedora.
En la mayoría de los pacientes se observaron efectos adversos de cierta gravedad, aunque manejables. Entre ellos destacan la neutropenia (niveles bajos de neutrófilos), la anemia y la trombocitopenia. Además, en 24 pacientes se detectó síndrome de liberación de citoquinas (condición que se presenta en ocasiones tras algunos tratamientos de inmunoterapia) y en 6 de ellos se detectó una posible neurotoxicidad. De forma compatible con el diseño de los linfocitos modificados, en ningún paciente se observó un posible rechazo a las células, procedentes de una persona diferente.
En cuanto a la efectividad del tratamiento, entre los 24 pacientes tratados con una dosis de 320 millones de células CAR-t con un régimen previo de ALLO-647, fludarabina y ciclofosfamida, 17 (un 70.8%) mostraron una respuesta al tratamiento, muy buena en 11 de ellos y correspondiente a remisión en 6 de ellos.
Perspectivas de futuro
El mieloma múltiple es una enfermedad incurable con opciones limitadas de tratamiento para muchos pacientes. Los resultados del trabajo señalan que la terapia CAR-T alogénica tiene potencial para tratar la enfermedad.
“Mientras que las nuevas terapias CAR-T autólogas son un avance significativo para los pacientes con mieloma múltiple, todavía quedan retos inherentes a estos tratamientos, incluyendo limitaciones de producción y especificaciones de producto, tiempo necesario para llevar la terapia a los pacientes o pautas prolongadas de tratamiento”, ha señalado Sham Mailankody, director clínico del servicio de Terapia Celular en el Memorial Sloan Ketterin Cancer Center. “Estos resultados pioneros demuestran el potencial de la terapia celular basada en stocks para ser administrada a demanda y escala a los pacientes. Es mi esperanza que esta publicación que demuestra una prueba de concepto significativa de CAR-T alogénica asiente el escenario para muchos más avances en el campo de la terapia celular para el mieloma”.
En la actualidad, el ensayo UNIVERSAL sigue en marcha y el reclutamiento de pacientes continúa, para seguir evaluando la seguridad y efectividad de ALLO-715.
Artículo científico: Mailankody, S., Matous, J.V., Chhabra, S. et al. Allogeneic BCMA-targeting CAR T cells in relapsed/refractory multiple myeloma: phase 1 UNIVERSAL trial interim results. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02182-7
