Un estudio publicado en 'Cell' presenta por primera vez desarrollar un sistema para rastrear y medir cambios a lo largo del tiempo en células individuales dentro del cuerpo.
El método, llamado Zman-seq (de la palabra hebrea «zman», que significa «tiempo»), consiste en etiquetar células con diferentes marcas temporales y rastrearlas en tejido sano o patológico. Utilizando esta «máquina del tiempo celular», los investigadores del laboratorio de Ido Amit en el Instituto Weizmann de Ciencias (Israel) pueden conocer la historia de las células y cuánto tiempo cada célula ha permanecido en el tejido, logrando en última instancia una comprensión de los cambios temporales moleculares y celulares que han tenido lugar dentro de ese tejido.
Esta información, explican los investigadores, no solo revelan la historia de las células sino que además sirven para avanzar en el desarrollo de nuevas terapias para el cáncer y otros trastornos.
Las tecnologías de células individuales, las herramientas que permiten a los biólogos entender lo que sucede dentro de las células individuales, han avanzado mucho en los últimos años, en gran parte gracias a la vibrante comunidad de investigación de células individuales.
Con estas herramientas, ahora es posible obtener imágenes de alta resolución de cómo se desarrollan las enfermedades y cómo responde el cuerpo a diferentes medicamentos, identificar poblaciones de células raras, descifrar qué células interactúan entre sí y cómo están distribuidas espacialmente en un tejido.
El desarrollo de la innovadora nueva tecnología comenzó con la investigación Daniel Kirschenbaum, un investigador postdoctoral en el laboratorio de Amit. Kirschenbaum nació en Hungría y realizó su doctorado en neuropatología en Suiza, donde estudió el glioblastoma, el tumor cerebral más común y agresivo. «Solemos pensar en el cáncer como células que crecen fuera de control, pero de hecho, el cáncer también es la pérdida de la capacidad del cuerpo, y específicamente de su sistema inmunológico, para controlar este crecimiento -afirma-. Y cuando observas tumores, grandes partes de ellos están compuestas por células inmunológicas disfuncionales, que a veces representan un tercio o incluso la mitad de todas las células en un tumor».
El glioblastoma es uno de los tipos de tumores más inmunosupresores. «Para entender cómo vencer este cáncer, necesitamos entender qué les sucede a las células inmunológicas cuando entran en el tumor y por qué pierden la capacidad de combatir el tumor y se vuelven disfuncionales -explica Kirschenbaum-. Idealmente, querríamos tener un pequeño reloj en cada célula que nos diga cuándo ingresó al tumor y cuándo se activaron las señales y puntos de control que le indican que se vuelva incompetente. Se pensaba que esta máquina del tiempo hacia el futuro era imposible de desarrollar».
Máquina del tiempo
El avance ocurrió cuando Kirschenbaum decidió adoptar un enfoque sorprendente. «En lugar de tratar de medir el tiempo en las células dentro del tejido del tumor, decidimos intentar marcar las células mientras todavía están en la sangre, antes de ingresar al tumor. Al usar tintes fluorescentes diferentes en diferentes momentos, podemos saber exactamente cuándo ingresó cada célula al tejido y cuánto tiempo estuvo allí, y esto revela los cambios dinámicos que ocurrieron en las células en el tejido, por ejemplo, cuáles son las diferentes etapas en las que las células inmunológicas se vuelven disfuncionales dentro del tumor».
El desafío fue desarrollar la manera óptima de colorear las células en la sangre en momentos específicos, asegurándose de que el tinte no llegue al tejido ni permanezca demasiado tiempo en la sangre, mezclándose potencialmente con el siguiente tinte. Al mismo tiempo, el tinte tenía que permanecer en las células el tiempo suficiente para medirlas.
Como parte del estudio, los investigadores en el laboratorio de Amit demostraron que el método permite medir el tiempo en las células inmunológicas en diferentes tejidos, como el cerebro, los pulmones y el sistema digestivo de modelos animales.
Esto explica por qué los intentos terapéuticos de aprovechar el sistema inmunológico para combatir el glioblastoma son tan ineficaces
Usando Zman-seq, pudieron obtener información sobre por qué el sistema inmunológico es tan disfuncional en la lucha contra el glioblastoma. «Por ejemplo, mostramos que las células inmunológicas llamadas células asesinas naturales, que, como su nombre indica, son cruciales para matar células errantes, se vuelven disfuncionales muy rápidamente porque el tumor secuestra sus mecanismos de muerte, y esto sucede en menos de 24 horas después de su ingreso al tumor. Esto explica por qué los intentos terapéuticos de aprovechar el sistema inmunológico para combatir el glioblastoma son tan ineficaces», explica Kirschenbaum.
Ahora, los investigadores están desarrollando formas de bloquear los puntos de control tumorales que desactivan el sistema inmunológico para reactivar el sistema inmunológico en el glioblastoma y otros tumores difíciles de tratar.
Además, planean adaptar Zman-seq para estudiar la dinámica temporal de las células en todo el cuerpo humano. « Por ejemplo, muchos pacientes con cáncer reciben terapia antes de la cirugía. Queremos usar el método para colorear las células inmunológicas en el cuerpo durante ese período para que, después de la cirugía, podamos entender mejor la dinámica de las células inmunológicas en el tumor y optimizar los tratamientos para los pacientes», agrega Kirschenbaum.
Para Amit, «Zman-seq proporciona los 'hechos concretos', las mediciones empíricas que permiten a los científicos entender el orden preciso de eventos que las células inmunológicas y otras atraviesan cuando ingresan a un tumor, y esto puede llevar a un pensamiento completamente nuevo sobre cómo generar terapias más efectivas para el cáncer y otros trastornos».