La MLS han llegado arriba en el marcador al segundo encuentro, solo en dos han podido llevarse el triunfo final y el pase a la siguiente ronda.
Después de perder por marcador idéntico 3-0 en los juegos de ida, León y Pumas se encuentran prácticamente la lona en los Cuartos de Final ante los Seattle Sounders y el New England Revolution, por lo que tendrán que apelar a la historia y memoria de Liga MX, la cual ha salido airosa cuando llega con desventaja al segundo partido ante equipos de la MLS.
Del 2013 a la edición del 2021, las escuadras de ambas ligas se han enfrentado en 33 series directas y de estas solamente en seis los equipos que representan a la Major League Soccer han tomado la ventaja. Sin embargo, han tenido problemas para eliminar a los cuadros mexicanos, que han inclinado las series a su favor en la gran mayoría de las ocasiones.
De las seis veces que los clubes de la MLS han llegado arriba en el marcador al segundo encuentro, solo en dos han podido llevarse el triunfo final y el pase a la siguiente ronda.